(vedi fonte e approfondimenti)

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2016:un nuovo farmaco antidepressivo, frutto delle moderne ricerche scientifiche

VORTIOXETINA   Neurologo e Psichiatra, Psicologo, Counselor, Psicoterapeuta - In PSIMED Palermo adottiamo, fra gli altri, la prescrizione di questo recentissimo farmaco, nelle applicazioni di terapia e trattamenti contro la Depressione, in modalità integrata particolarmente efficace (terapia farmacologica - psicoterapia - counseling - trattamenti psicologici - Mindfulness). Vortioxetina è una molecola antidepressiva, frutto delle più avanzate ricerche neuroscientifiche e disponibile anche in Italia nella seconda metà dell'anno 2016. Ai diversi vantaggi offerti, rispetto ai precedenti farmaci, aggiunge un evidente effetto positivo sul sistema cognitivo della mente. Questa molecola risulta particolarmente utile anche nelle diverse forme "depressive esistenziali", quando non sono divenute vera malattia depressiva. ▪ Vortioxetina, una molecola con azione “multimodale” che migliora i sintomi cognitivi nei pazienti con depressione e che da oggi è rimborsabile anche per il paziente italiano. Un nuovo farmaco per il trattamento della depressione, vortioxetina, è da oggi rimborsabile anche in Italia. Frutto della ricerca di Lundbeck, azienda danese specializzata nelle malattie del sistema nervoso centrale, il prodotto sarà dunque disponibile entro i primi giorni della prossima settimana nelle farmacie.   vortioxetina brintellix nuovo antidepressivo   Destinata ai pazienti che soffrono di episodi depressivi e di deficit cognitivi (compromissione a carico della memoria, della concentrazione, dell’attenzione e della capacità di pianificazione) insiti nella natura stessa della malattia. Si tratta di una nuovissima molecola, già nota in Europa e in USA, di comprovata efficacia e tollerabilità, con una doppia azione, detta ‘multimodale’, che agisce simultaneamente con due diversi meccanismi d’azione a vantaggio di un miglioramento dello stato emotivo-affettivo e delle funzioni cognitive del paziente Depressione ai vertici della classifica delle malattie più diffuse: 33 milioni di casi in Europa, con prospettive in crescita fino a raggiungere entro il 2030, secondo le stime dell’OMS, il primo posto fra le patologie croniche. Numeri pesanti, anche in termine di costi economico-sanitari: 800 miliardi di dollari annui per assistenza terapeutica, e mediamente 21 giorni di lavoro all’anno persi per un lavoratore europeo depresso su dieci. Eppure solo un paziente su tre si cura, iniziando comunque le terapie con un grave ritardo sulla comparsa dei sintomi, ed ancora meno segue cure ‘su misura’ idonee a ridurre le manifestazioni della malattia, e soprattutto a garantire una salvaguardia della sfera affettiva e cognitiva. Sono infatti questi i due punti chiave che accrescono il timore del paziente quando si sottopone ad una cura per la depressione. Punti chiave che sono stati al centro della ricerca di Lundbeck, azienda danese specializzata nelle malattie del sistema nervoso centrale, che oggi vede approvata Vortioxetina, una nuova terapia, definita ‘multimodale’, che garantisce questa duplice protezione. È infatti in grado di aumentare i livelli delle monoamine coinvolte nella depressione, intervenendo non solo sul trasportatore della serotonina (su cui agiscono gli attuali farmaci SSRI ed SNRI), ma anche, ora, su almeno altre due specifiche azioni recettoriali: una azione agonista sul recettore 5HT1A, col tentativo di accorciare i tempi per il ripristino della normale attività neuronale inibita o messa a rischio dagli effetti depressivi a favore di una riduzione degli stati ansiogeni, e poi con una azione anti-agonista sul recettore 5HT3, con evidenti benefici sull’aspetto cognitivo, migliorando l’apprendimento ma anche la partecipazione alla vita di tutti i giorni. Dunque con effetti positivi sulle ripercussioni socio-relazionali (apatia verso la vita professionale, perdita di piacere o scarsa partecipazione alla normale quotidianità, solitudine psico-emotiva) e cognitive (con un calo di attenzione, memoria e concentrazione e un blocco della capacità decisionale e di ‘problem solving’) tipiche della depressione. “Per combattere la depressione in maniera efficace – dichiara Claudio Mencacci, Direttore del Dipartimento di Neuroscienze dell’ASST Fatebenefratelli Sacco di Milano e presidente della Società Italiana di Psichiatria – occorre innanzitutto accorciare i tempi di diagnosi, oggi ancora molto dilatati. Le casistiche più recenti attestano un periodo medio di due anni tra l’insorgenza dei primi sintomi e la malattia conclamata con un conseguente significativo ritardo, anche in termini di risposta alla terapia, sull’inizio di trattamenti mirati. Ritardo implicabile alla mancata presa di coscienza della sintomatologia con cui si dichiara la depressione. Infatti oltre a nota apatia e perdita di interesse verso i piaceri della vita – da quella professionale fino a quella sociale o di relazione – non vanno sottovalutati neppure gli aspetti cognitivi. Questi non vanno intesi soltanto come riduzione della concentrazione, attenzione e memoria di lavoro, ma riguardano anche il procrastinare una decisione o l’incapacità di attuare strategie di ‘problem solving’ sia in contesti banali che più complessi”. È soprattutto ai pazienti a medio-alto rischio che va posta la maggiore attenzione e uno stretto monitoraggio. Per questi pazienti potrebbe essere indicata proprio Vortioxetina. “Come i classici antidepressivi presenti in commercio – precisa Giovanni Biggio, professore emerito di neuropsicofarmacologia all’Università degli Studi di Cagliari e Past President della Società Italiana di neuropsicofarmacologia – anche questa molecola ha la capacità di aumentare i livelli di serotonina, con effetti benefici sulla sfera affettiva, cui però si aggiunge anche una azione agonista e antiagonista su diversi recettori della serotonina stessa con conseguente impatto indiretto e specifico a livello cerebrale sui livelli di altri neurotrasmettitori coinvolti nella depressione. Aspetto, questo differenziante dalle altre molecole disponibili. Da un lato, infatti, la Vortioxetina agisce sul recettore 5HT1A, regolando in modo straordinario l’attività del neurone serotoninergico, vale a dire che riduce i tempi di latenza della normalizzazione del neurone della serotonina favorendone il ritorno alla ‘omeostasi’ (equilibrio funzionale) fisiologica naturale. Dall’altro inibisce il recettore 5HT3 il cui mal funzionamento intacca in maniera particolare le capacità cognitive del soggetto depresso. In buona sostanza, la peculiarità della molecola risiede quindi nella sua capacità di modulare in modo selettivo indiretto la funzione delle sinapsi, ovvero le connessioni neuronali che si attuano nel nostro cervello a livello soprattutto della corteccia cerebrale e dell’ippocampo, che si traduce in un miglioramento del processo cognitivo, in particolar modo dell’apprendimento, ma anche nel segnale di partecipazione alla vita”. Fonte: pharmastar.it vedi anche: Dott. Federico Baranzini   EFFICACIA NELLA DEPRESSIONE DEGLI ANZIANI     Citation: European Neuropsychopharmacology The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology Volume 22 (2012), Supplement 2, Page S258 C. Katona1, T. Hansen2, C.K. Olsen3 1University College London, Dept Mental Health Sciences, London, United Kingdom 2H. Lundbeck A/S, Biostatistics, Copenhagen, Denmark 3H. Lundbeck A/S, Mood & Anxiety Disorders, Copenhagen, Denmark Objective: Lu AA21004 is a multimodal antidepressant that is thought to work through a combination of two pharmacological modes of action: 5-HT reuptake inhibition and receptor activity. In vitro studies indicate that Lu AA21004 is a 5-HT3 and 5-HT7 receptor antagonist, 5-HT1B receptor partial agonist, 5-HT1A receptor agonist and inhibitor of the 5-HT transporter. In vivo nonclinical studies have demonstrated that Lu AA21004 enhances levels of the neurotransmitters serotonin, noradrenaline, dopamine, acetylcholine, and histamine in specific areas of the brain [1,2]. The aim of this multi-national study was to assess the efficacy and tolerability of Lu AA21004 5 mg/day in elderly patients with recurrent major depressive disorder (MDD). Methods: A total of 452 patients aged 65 years or older with a primary diagnosis of MDD (according to DSM-IV criteria), a current major depressive episode (MDE) of at least 4-weeks' duration, at least one previous MDE before the age of 60 years, and a MADRS total score of 26 or more were randomly assigned (1:1:1) to Lu AA21004 5 mg/day, duloxetine 60 mg/day (active reference), or placebo for 8 weeks in a double-blind study. The primary efficacy measure was the mean change from baseline in the 24-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D24) total score using an analysis of variance and the principle of last observation carried forward for missing assessments in a hierarchical testing procedure. Response (at least 50% improvement from baseline) was based on the HAM-D24 total score and remission on the HAM-D17 (≤7). Cognitive performance was assessed using the DSST and RAVLT. Results: Patients had a mean age of 70.6 years (range: 65–88 years), a mean baseline MADRS total score of 30.5 and a mean baseline HAM-D24 total score of 29.0. Lu AA21004 showed a significantly (p = 0.0011) greater improvement on the primary efficacy endpoint versus placebo at Week 8 (mean difference to placebo of 3.3 HAM-D24 points). Duloxetine also showed superiority to placebo at Week 8 (mean difference to placebo of 5.5 HAM-D24 points). HAM-D24 response (53.2% versus 35.2%) and HAM-D17 remission (29.2% versus 19.3%) rates at endpoint were higher for Lu AA21004 than for placebo (nominal p < 0.05). Lu AA21004 showed superiority to placebo in cognition tests of speed of processing, verbal learning and memory. Withdrawals rates were 1.3% (Lu AA21004) and 4.8% (placebo) due to lack of efficacy, and 5.8% (Lu AA21004) and 2.8% (placebo) due to adverse events. Nausea was the only adverse event with a significantly higher incidence with Lu AA21004 (21.8%) versus placebo (8.3%). For duloxetine, discontinuation due to adverse events was 9.9%, and adverse events with significantly higher incidence than seen with placebo were: nausea (33.1%), constipation (13.9%), dry mouth (21.9%), hyperhidrosis (10.6%), and somnolence (10.6%). Conclusions: In this randomised controlled study, the investigational drug Lu AA21004 was efficacious and well tolerated in the treatment of elderly patients with recurrent major depressive disorder. References: 1. Bang-Andersen B, Ruhland T, Jørgensen M, et al., Discovery of 1-[2-(2,4-dimethyl­phenyl­sulfanyl)­phenyl]­piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem 2011; 54, 3206–3221. 2. Mork A, Pehrson A, Brennum LT, et al., 2012. Pharmacological effects of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Pharmacol Exp Ther 2012; 340: 666–675.

     Con la sintesi, nel 1952, della clorpromazina, si è aperta la strada alla terapia delle psicosi, che si è sviluppata negli anni portando alla sintesi di strumenti farmacologici sempre più efficaci che hanno radicalmente cambiato la prognosi di tali disturbi contribuendo fortemente, tra l’altro, al progressivo superamento dell’assistenza di tipo manicomiale, ed allo sviluppo dell’approccio terapeutico-riabilitativo con risultati generalmente soddisfacenti.

     Gli antipsicotici (o neurolettici o tranquillanti maggiori) possiedono un’azione terapeutica nei confronti degli stati psicotici acuti e cronici, agendo prevalentemente sui deliri, sulle allucinazioni, sugli stati di eccitamento psicomotorio e sull’aggressività. Alcuni di essi sembrano avere anche un’attività disinibente e risocializzante. I neurolettici influenzano l’attività dei sistemi neurotrasmettitoriali dopaminergico, noradrenergico, serotoninergico, colinergico, gabaergico ed istaminergico, ma l’azione antipsicotica è legata principalmente al blocco dei recettori della dopamina (DA) (anche se alcuni composti agiscono su altri sistemi). L’eterogeneità dei recettori dopaminergici e le documentate interazioni con altri sistemi neurotrasmettitoriali, rendono conto delle diverse risposte terapeutiche e della diversa incidenza e tipologia degli effetti collaterali.

     A seconda della struttura chimica si distinguono: fenotiazine (clorpromazina, tioridazina, flufenazina...), tioxanteni (tiotixene, clorprotixene...), butirrofenoni (aloperidolo, bemperidolo...), benzamidi (sulpiride, levosulpiride, remoxipride...), difenilbutilpiperidine (pimozide, fluspirilene...), dibenzazepine (clozapina) e dibenzotiazepine (clotiapina, fluferlapina).

     I neurolettici hanno generalmente un’azione immediata, ma alcuni di essi (Clopixol depôt^®, Haldol decanoas^®, Moditen depôt^®, Trilafon enantato^®) sono stati preparati in maniera tale che, somministrati per via intramuscolare, vengono assorbiti lentamente (preparati retard) e la loro azione si prolunga anche per 2-3 settimane.

     Per i neurolettici ad azione immediata, è necessario ricordare che la somministrazione per via parenterale viene generalmente usata quando si desidera un effetto rapido ed intenso; l’uso più frequente è quello per os suddiviso in 2-3 somministrazioni giornaliere; i preparati retard si usano soprattutto nelle terapie di mantenimento a lungo termine o nei quadri acuti quando il paziente rifiuta il trattamento.

     Numerosi sono gli effetti indesiderati di questi farmaci:

• Nelle fasi iniziali, e per dosi abbastanza elevate, si può manifestare astenia, passività, talora depressione.

• Frequenti sono gli effetti neurologici sia a breve che a lungo termine:

  • l’acatisia, cioè uno stato di irrequietezza motoria con incapacità di stare seduti e necessità di camminare pressoché incessantemente

  • le crisi discinetiche acute (o neurodislettiche), non eccezionali, soprattutto nei giovani e nelle prime fasi del trattamento, si manifestano con contratture toniche, involontarie che interessano prevalentemente la muscolatura del collo (torcicollo) o quella paravertebrale (opistotono), la muscolatura estrinseca dell’occhio (crisi oculogire), l’orofaringe (disfagia, difficoltà respiratoria) o i masseteri (trisma)

  • il cosiddetto parkinsonismo iatrogeno con acinesia (ipomimia, inerzia motoria, apatia), tremori parkinsoniani soprattutto agli arti superiori, ipertonia muscolare di tipo plastico (fenomeno della ruota dentata o troclea)

  • la discinesia tardiva si manifesta in una modesta percentuale (circa 2%) di pazienti trattati cronicamente ed è caratterizzata da tremori e discinesie localizzati alla faccia e soprattutto alla bocca ("rabbit syndrome") e da movimenti coreici agli arti.

• Altri effetti indesiderati sono quelli a carico del sistema nervoso autonomo (palpitazioni, secchezza della bocca, astenia, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria nell’anziano...) e di quello cardiocircolatorio (ipotensione ortostatica, tachicardia...).

• A questi vanno aggiunti l’aumento di peso, gli effetti dermatologici (reazioni urticarioidi, fotosensibilizzazione...) e quelli endocrini (aumento della prolattina, amenorrea, galattorrea, ginecomastia, riduzione della libido, ecc.).

• Eccezionalmente, si possono verificare leucopenia, ittero ostruttivo e la sindrome maligna da neurolettici (pericolosa, ma eccezionale).

     Gli effetti extrapiramidali dei neurolettici possono essere antagonizzati, almeno parzialmente, con farmaci ad azione antiparkinsoniana.

     Accanto ai neurolettici tradizionali sono stati sviluppati nuovi neurolettici, definiti "atipici", che si caratterizzano per essere meno gravati da effetti collaterali e per avere un diverso meccanismo d’azione.

     Particolarmente interessante è la clozapina (Leponex^®), un neurolettico praticamente privo di effetti extrapiramidali e di attività sulla prolattina, con una buona azione sedativa ed efficace anche in pazienti psicotici resistenti agli altri neurolettici. L’azione prevalente è sui recettori dopaminergici D1 e scarsa sui D2; ha anche una notevole attività anticolinergica ed aumenta il turnover della noradrenalina. Poiché è presente il rischio di granulocitopenia e di agranulocitosi, è necessario monitorare settimanalmente la crasi ematica per le prime 18 settimane e poi ogni mese. Non deve essere somministrata assieme ad altri neurolettici soprattutto depôt.

     Anche l’olanzapina (Zyprexa^®) è un neurolettico atipico i cui effetti indesiderati principali sono la sonnolenza e l’aumento ponderale; meno frequenti le vertigini, l’edema periferico, l’ipotensione ortostatica, i lievi effetti anticolinergici, un modesto aumento delle transaminasi epatiche e un’incidenza irrilevante di Parkinsonismo, acatisia e distonia.

     Il risperidone (Belivon^®, Risperdal^®) può essere considerato il capostipite di una nuova classe di antipsicotici che bloccano i recettori serotoninergici (S2) e, meno intensamente, i recettori dopaminergici (D2). L’effetto del risperidone sui sintomi positivi della schizofrenia (agitazione, aggressività, delirio, allucinazioni, ecc.) e gli effetti di tipo extrapiramidale sembrano riferibili all’intensa affinità per i recettori S2, mentre all’affinità (meno intensa) per i recettori D2 sarebbero attribuibili l’effetto sui sintomi negativi (catatonia, anaffettività, riduzione dell’espressività verbale, ecc.), il controllo dei sintomi extrapiramidali ed il miglioramento del tono dell’umore. Il risperidone ha anche un’attività noradrenergica e antistaminica, irrilevanti per l’effetto terapeutico, ma responsabili di effetti collaterali. Questi sono principalmente l’ipotensione posturale, una certa sedazione, l’aumento ponderale e un’iperprolattinemia (cui si correlano disturbi mestruali, ginecomastia e perdita della libido); alle dosi terapeutiche gli effetti extrapiramidali (tremore, rigidità, irrequietezza) sono poco frequenti e di modesta entità.

     La quetiapina (Seroquel^®) richiede una graduale titolazione della posologia, fino al dosaggio massimo consigliato. Tra gli antipsicotici atipici, è quello che provoca con minor frequenza sintomi extrapiramidali. I principali effetti collaterali sono soprattutto ipotensione, sonnolenza e vertigini.

     Gli antipsicotici attualmente in commercio in Italia sono elencati nella tabella seguente:

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     Le benzodiazepine (BDZ) sono una classe di sostanze psicoattive introdotte nel 1960 per il trattamento dell’ansia e dei disturbi del sonno. I diversi tipi di BDZ oggi disponibili, differiscono fra loro per la velocità di induzione e per la durata dell’effetto psicoattivo; si distinguono:

• le BDZ ad azione breve, che sono usate principalmente per il trattamento dell’insonnia

• le BDZ ad azione protratta, che sono impiegate principalmente nel trattamento dell’ansia.

     Le BDZ agiscono, a livello del SNC, legandosi a specifici recettori, localizzati soprattutto a livello della corteccia cerebrale, del lobo limbico e del cervelletto. Una volta legatesi al loro recettore, esse favoriscono il legame dell’acido Gamma Amino Butirrico (GABA) con il recettore Gabaergico post-sinaptico, e potenziano quindi indirettamente l’effetto inibitorio generale che il GABA esercita sulla liberazione di neurotrasmettitori eccitatori, quali Noradrenalina, Serotonina, Dopamina, a livello del SNC.

     Le BDZ hanno un indice terapeutico assai elevato e svolgono una serie di funzioni: ansiolitico-sedativa, miorilassante, ipnotica ed anticonvulsivante; in generale, agiscono come ipnotici a dosi elevate, come ansiolitici in dosi moderate e come sedativi a basse dosi. L’assunzione di dosi elevate determina una marcata sedazione, può compromettere la lucidità mentale, la vigilanza e la coordinazione motoria.

     Gli effetti collaterali delle BDZ sono dovuti all’azione del farmaco a livello del SNC e rappresentano una esasperazione dell’effetto clinico ricercato (es. sonnolenza, rallentamento dei riflessi, sedazione).

     I problemi legati all’uso delle BDZ sono da individuare nella tolleranza (che è quasi sempre relativa agli effetti sedativi e non a quelli ansiolitici), nella dipendenza fisica e psichica (che si possono instaurare -non costantemente- a seguito di trattamenti protratti e a dosaggi elevati) e nelle sindromi di "rebound" (ricomparsa, in forma più accentuata, della sintomatologia ansiosa presente all’inizio del trattamento, riconducibile alla riattivazione dell’ansia preesistente, fino ad allora mantenuta silente -ma non eliminata- dalla BDZ) e di astinenza che possono comparire alla brusca sospensione del trattamento.

     L’overdose da BDZ generalmente non provoca la morte se il farmaco è assunto da solo; l’esito può essere, invece, fatale se sono assunte in combinazione con alcool o con altre sostanze che deprimono l’attività del SNC. Nel caso di overdose da BDZ si impiega un antagonista specifico, il flumazenil.

Gli effetti collaterali delle BDZ sono tali per cui il loro utilizzo su larga scala, soprattutto per tempi protratti, è oggi considerato scorretto. Si deve considerare, infatti, che la maggior parte dei disturbi d’ansia risponde agli antidepressivi e che in questi casi (come del resto nei disturbi dell’umore) le BDZ possono essere associate agli antidepressivi limitatamente al periodo di latenza del loro effetto terapeutico.

Le BDZ devono essere usate con precauzione negli anziani in quanto possono determinare l’insorgenza di effetti paradossi, come irrequietezza, agitazione psicomotoria, fino a fenomeni allucinatori e stati confusionali.

L’assunzione protratta di BDZ determina tolleranza agli effetti terapeutici (a parità di dose assunta, tali effetti diminuiscono di intensità e/o di durata); la tolleranza è, comunque, blanda e, a dosi terapeutiche, molti pazienti non necessitano di aumentare la dose per mantenere gli stessi effetti ansiolitici e/o ipnotici. Nell’assunzione protratta si possono osservare una serie di effetti tossici a carico del SNC, che si esprimono con sintomi quali emicrania, irritabilità, confusione, deficit di memoria, depressione, insonnia e tremore.

La cessazione improvvisa dell’assunzione prolungata di BDZ può provocare ad una serie di sintomi da astinenza (disturbi del sonno, problemi gastrointestinali, sensazione di malessere, perdita di appetito, ansia, disturbi percettivi come alterazione della soglia sensoriale per le luci, i suoni e gli odori; in rari casi si possono verificare psicosi e convulsioni). La gravità dei sintomi da astinenza è più marcata con le BDZ ad azione breve.

L’abuso di BDZ è frequente fra i giovani che assumono droghe:

• coloro che assumono cocaina o eroina assumono BDZ per aumentare l’effetto acuto di tali sostanze;

• i soggetti dipendenti da alcol e oppioidi sono a più alto rischio di abuso e dipendenza da BDZ;

• i pazienti in cura disintossicante per l’alcolismo o che seguono una terapia sostitutiva con metadone, se già non ne facevano uso prima, incominciano ad abusare di BDZ.

Le principali indicazioni terapeutiche delle BDZ sono rappresentate da:

• Insonnia

• Ansia

• Pre-anestesia

• Epilessia (alcuni casi)

• Stato di male epilettico

• Spasmi muscolari di origine centrale

• Sedazione in alcune manovre diagnostiche o terapeutiche

• Sindrome da astinenza da alcol

• Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata (midazepam)

     Le BDZ in commercio in Italia sono riportate nella tabella seguente, nella quale sono idicate anche le dosi consigliate.

(vedi fonte e approfondimento)

     Le benzodiazepine, anche usate a dosaggi terapeutici, provocano spesso, all’interruzione del trattamento, rebound dell’ansia o comparsa di una sindrome da sospensione; esse inoltre potenziano gli effetti sedativi dell’alcool e, parallelamente all’attività ansiolitica, determinano la comparsa di alcuni effetti indesiderati, tra cui principalmente rilasciamento muscolare (particolarmente rischioso negli anziani), sedazione e distrurbi della memoria.

     Questi limiti hanno stimolato la ricerca di nuovi composti che fossero attivi nel trattamento dell’ansia, ma privi di queste attività collaterali.

     Sono state così isolate sia molecole simili strutturalmente e farmacodinamicamente alle benzodiazepine, ma migliorate dal punto di vista della tollerabilità, sia composti totalmente nuovi dal punto di vista strutturale e del meccanismo d’azione.

• Nel primo gruppo si collocano quei farmaci che, come le benzodiazepine, potenziano la trasmissione GABA-ergica ma attraverso via diverse. Di questi farmaci sono attualmente in commercio lo zopiclone (Imovane^®, Nenia^®) e lo zolpidem (Niotal^®, Nottem^®, Stinox^®), entrambi come ipnoinducenti.

• Nel secondo gruppo si collocano, invece, i farmaci che non agiscono sul GABA e, tra questi, l’unico attualmente disponibile è il Buspirone (Buspar^®, Buspimen^®).

     Il Buspirone appartiene agli Azapironi la cui caratteristica è di possedere un meccanismo d’azione che puù essere considerato responsabile non solo degli effetti ansiolitici ma anche di quelli antidepressivi che li caratterizzano. L’effetto farmacologico più evidente è comunque quello ansiolitico, ed è stato proposto di definirli farmaci "ansio-selettivi" poiché, contrariamente alle benzodiazepine ed agli ansiolitici non-benzodiazepinici di cui abbiamo ora detto, essi risultano completamente privi di attività anticonvulsivante, sedativa o muscolo-rilassante.

     Il buspirone, rispetto alle benzodiazepine, induce l’ansiolisi con maggiore progressività e gradualità per cui è inadatto al trattamento di quei pazienti nei quali sia necessario ottenere un rapido contenimento della sintomatologia ansiosa, per contro sembra più adatto al trattamento a lungo termine per la sua scarsa propensione a creare fenomeni di dipendenza o ad indurre comportamenti di abuso. Gli effetti terapeutici sembrano mantenersi stabili anche dopo oltre un anno di trattamento.

     Anche lo spettro d’azione del buspirone sembra leggermente diverso da quello delle benzodiazepine, dal momento che determina una maggiore riduzione del punteggio dei cosiddetti "item depressivi" delle scale di controllo per l’ansia, mentre le benzodiazepine sono invece più efficaci nel controllo dell’ansia somatica e dei disturbi del sonno, probabilmente per la loro maggiore attività sedativa (alla quali sono attribuibili effetti quali compromissione della performance cognitiva, confusione e sensazione di stanchezza che rendono le benzodiazepine poco adatte per il trattamento dei pazienti anziani, per i quali sarebbe più indicato il buspirone).

     La posologia oscilla tra 15 e 60 mg/die; nella maggior parte dei casi, si rivela efficace una dose di 20-30 mg/die frazionata in 3 dosi.

     Gli effetti collaterali del buspirone sono poco frequenti ed in genere di modesta gravità; i più frequenti sono torpore, cefalea, nervosismo, capogiri, diarrea, parestesie, agitazione, sudorazioni, disturbi gastrointestinali, nausea e vomito.

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*American Psychiatric Association (2000). DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , Fourth Edition, Text Revision. Edizione Italiana: Masson, Milano.

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     I NaRI (Noradrenalin Reuptake Inhibitors) sono inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina e pertanto l’attività principale si esplica prevalentemente sui sintomi "noradrenergici" della depressione, quali la perdita di energia, di motivazione, di iniziativa.

     Il prototipo di questo tipo di farmaci (e per il momento l’unico sul mercato) è la reboxetina (Davedax^®), impiegata alle dosi di 4-12 mg/die.

     La reboxetina ha mostrato una potenza paragonabile a quella dell’imipramina mettendo in evidenza una selettiva ed elevata proprietà inibitoria l’uptake della NA, comparabile a quella della desimipramina, con solo marginali attività inibitorie l’uptake della 5HT e nessuna attività sulla ricaptazione della dopamina. Il composto ha dimostrato solo lieve o nessuna attività anticolinergica nei diversi modelli animali e in vivo, nessuna attività inibitoria sulle MAO. I principali effetti collaterali sono ipotensione e tachicardia sinusale che sembrano essere dose-dipendenti; modesti, seppur presenti, sembrano essere gli effetti antimuscarinici, mentre assenti sono quelli antistaminici.

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     Gli SSRI hanno rappresentato certamente un significativo miglioramento rispetto agli antidepressivi in uso fino a quel momento; ma neppure l’aumento della specificità recettoriale si è dimostrata una panacea per il trattamento della depressione.

     Le ricerche successive hanno portato all’individuazione della venlafaxina, una molecola che, apparentemente, potrebbe apparire un ritorno ai TCA, visto che possiede una duplice azione agendo selettivamente sul reuptake sia della serotonina che della noradrenalina, aumentando il tono serotoninergico e noradrenergico e proponendosi come prototipo di una nuova classe di farmaci, gli SNRI (serotonin-noradrenalin reuptake inhibitors). A differenza dei TCA, non hanno significativa affinità per i recettori colinergici muscarinici, adrenergici e istaminergici. Questi farmaci hanno dimostrato un’efficacia antidepressiva non inferiore a quella degli SSRI, una buona tollerabilità ed una maggiore attività sulla sintomatologia ansiosa e sui sintomi somatici associati alla depressione (dolore somatoforme, dolore cronico, cefalea, ecc.).

     L’unico composto disponibile in commercio in Italia è la venlafaxina (Efexor^®), impiegata mediamente alla dose di 75-375 mg/die.

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